2025年在《Endocrine Reviews》杂志（IF=22.0）上发表了一篇讨论生长激素（GH）作为癌症靶点意义，机制和治疗方法的综述^[1]。该综述旨在阐明内分泌GH与自分泌/旁分泌GH在促进癌症方面的差异，以及探讨GH在癌症中的靶向作用。

GH由垂体前叶分泌，经血液分布于全身各处，发挥内分泌作用，相反，在非垂体组织和肿瘤中产生的GH不参与系统循环，而是作为细胞生长因子在起源部位及其周围组织中发挥作用（自分泌/旁分泌效应），详见图1。

图1.垂体GH（内分泌）和非垂体GH（自分泌/旁分泌）与癌症

一、GH在肿瘤中的作用机制 

大量证据表明GH与多数癌症特征相关。将GH（主要是自分泌/旁分泌）在TME中的直接作用机制分为：

（1）对肿瘤细胞的直接作用，包括调节持续的增殖信号、逃避生长抑制、抵抗细胞死亡、激活侵袭和转移、诱导血管生成、实现复制永生、避免免疫破坏、调控细胞代谢失调和肿瘤促炎反应等（见图2）；

（2）对非肿瘤细胞的直接作用，包括ECM重塑/纤维化、调节免疫细胞浸润、脂肪细胞失调支持肿瘤生长等（见图3）。

此外，从治疗看，GH产生IGF-1、促进胰岛素抵抗和高胰岛素血症这两种间接作用也是至关重要的，常恶化癌症预后。

图2.GH对TME肿瘤细胞的直接作用

图3.GH对TME非肿瘤细胞的直接作用

 二、GH治疗的安全性 

在欧洲内分泌学会的支持下，生长激素研究学会于2022年制定了一项共识声明^[2]，以指导儿童和成年癌症幸存者、颅内和垂体肿瘤患者以及癌症风险增加的患者替代生长激素的决策。研究小组的结论是，现有数据不支持rhGH替代治疗与原发性肿瘤、癌症复发及GHD幸存者癌症死亡率有关联，且相比其他因素，其对继发性肿瘤风险影响较小。对GHD成年癌症幸存者，需经个体风险-收益分析并与肿瘤学家协商后，才考虑用rhGH。完成肿瘤治疗后，开始rhGH治疗的时间也应个体化，儿童颅咽管瘤稳定患者可早至3个月，成人实体恶性肿瘤病史者至少可达5年。此外，rhGH通常是癌症易感综合征的GHD儿童禁忌症，特殊情况需谨慎考虑。需注意，rhGH是GHD和活动性恶性肿瘤患者禁忌症，若肿瘤进展或复发应停用。没有数据证明GH缺乏伴强烈癌症家族史的患者绝对禁忌GH替代治疗，每个病例都需要单独考虑。

近期，两项旨在评估rhGH治疗在临床实践中长期安全性的真实世界研究^[3]中，纳入了37702例患者。在rhGH治疗开始时，依据诊断结果将患者划分到低、中、高三个风险组。其中，所有恶性肿瘤患者、患有慢性肾功能衰竭综合征（已知恶性肿瘤风险增加）、既往接受过癌症治疗的患者，以及颅咽管瘤患者，均被划分至高风险组。研究结果表明，低、中、高风险组患者在接受rhGH治疗的10年期间，均未观察到死亡率增加的情况。但欧洲SAGhE研究^[4]对24232名儿童期接受rhGH治疗的患者随访25年，研究数据显示，在患有孤立性GHD或ISS的低风险患者群体中，全因死亡率未显著升高。而在中风险或高风险患者群体（所有恶性肿瘤患者、患有朗格汉斯细胞组织细胞增生症或慢性肾衰竭患者、骨髓或实体移植后以及已知恶性肿瘤风险增加的综合征）中，死亡率则呈现出明显增加的趋势。此外，研究还发现，对于任何风险组的患者而言，其死亡率与rhGH的平均每日剂量或累积剂量之间均不存在关联。

 三、针对癌症中GH作用的前景疗法 

当前，在制药领域，开发能够有效阻断自分泌/旁分泌GH作用的药物已成为研究的一大热点。这些抑制剂的作用靶点多样，有的针对GH的产生过程，如GHRHR抑制剂、SST类似物、多巴胺激动剂；有的作用于GHR的合成，如小分子、寡核苷酸；还有的抑制GHR的激活，如抗GHR单抗、修饰的人GH类似物、反义寡核苷酸、小分子等。目前该类药物大多数处于临床前或临床研究阶段。

参考文献

[1]Basu R, Boguszewski CL, Kopchick JJ. Growth Hormone Action as a Target in Cancer: Significance, Mechanisms, and Possible Therapies. Endocr Rev. 2025 Mar 11;46(2):224-280.

[2]Boguszewski MCS, Boguszewski CL, Chemaitilly W, et al. Safety of growth hormone replacement in survivors of cancer and intracranial and pituitary tumours: a consensus statement. Eur J Endocrinol. 2022;186(6):35-P52.

[3]Sävendahl L, Polak M, Backeljauw P, et al. Long-term safety of growth hormone treatment in childhood: two large observational studies: NordiNet IOS and ANSWER. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(6):1728-1741.

[4]Sävendahl L, Cooke R, Tidblad A, et al. Long-term mortality after childhood growth hormone treatment: the SAGhE cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(8):683-692. 

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